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En utilisant la structure cristalline de l`intasome PFV rapportée antérieurement avec le DTG relié au site catalytique (ID PDB: 3S3M) [15] et la structure du complexe de transfert de brin (STC) du VIH-1, résolue par microscopie électronique en tant que modèle (ID PDB: 5U1C) [40], modèles d`homologie ont été préparés au BIC et à l`ACR liés à l`intasome du VIH-1 (Fig. 11, panneaux B et C). La modélisation nous a permis (1) de mieux comprendre comment BIC et CAB se lient dans le site actif du VIH-1 IN et (2) pour identifier les caractéristiques structurelles qui peuvent aider (ou entraver) ces INSTIs à surmonter les mutants résistants à l`INSTI. Les motifs chénants de BIC et de CAB alignés de la même façon que le DTG (Fig. 11, panneau D), de même que les portions halobenzyl, qui ont des interactions d`empilage hydrophobe π – π avec l`avant-dernière cytosine sur les extrémités 3 ′ de l`ADN viral. Cependant, c`est le côté “gauche” du système de l`anneau tricyclique de BIC, qui est la portion de l`INSTI qui est distale à la fin de l`ADN viral, et a un anneau d`oxazépine qui dispose d`un pont de méthylène et manque un groupe méthyle, qui semble distinguer BIC de DTG. Cette modification cyclique peut, dans le modèle, adopter et maintenir une configuration différente des composants sur le côté gauche de DTG et CAB. L`anneau oxazine modifié par le méthyle de DTG et l`anneau oxazole modifié par le méthyle de l`ACR semblent être plus contraints que le cycle oxazépine du BIC. La plus grande souplesse de l`anneau oxazepane lui permet de se plier en arrière ou en avant, en fonction de la géométrie exacte du site actif, qui peut être modifiée par des mutations voisines. Ainsi, la plus grande souplesse conformationnelle apparente du cycle oxazépine pourrait permettre à BIC de se lier étroitement aux divers mutants résistants à l`INSTI, tels que G118R et S119R, qui affectent la périphérie du site actif IN, et limitent les modifications qui peuvent être ajouté au côté “gauche” de l`échafaudage INSTI distal à la fin de l`ADN viral (observations inédites). Inversement, l`anneau oxazole de la CAB est pointé et éloigné de la position occupée par l`anneau oxazine correspondant de DTG (Fig. 11, panneau B), et son groupe méthyle ne semble pas être en mesure d`apporter une contribution importante à la liaison, qui est en bonne AGREEM avec les données de Yoshinaga et coll. [41], qui sont apparues lors de l`examen de ce manuscrit.

Cela pourrait expliquer le fait que, bien que l`ACR et le DTG adoptent des orientations spatiales similaires lorsqu`ils sont liés au site actif de l`IN, le DTG est beaucoup plus efficace contre les mutants résistants aux INSTI (Voir «discussion»). L`ACR et le BIC avaient des profils antiviraux beaucoup plus larges que le RAL et l`EVG contre les mutants Single, double et triple HIV-1 résistants à l`INSTI utilisés dans cette étude. Le BIC était plus efficace que le DTG contre plusieurs mutants résistants à l`INSTI.